Svetovno znani fizik Stephen Hawking je bil na invalidski voziček priklenjen že od svoje mladosti, a ga to ni zadržalo pred tem, da ne bi postal veleum današnjega časa. Bolehal je za boleznijo ALS oziroma amiotrofično lateralno sklerozo. Gre za redko, a izjemno progresivno nevrodegenerativno bolezen, ki poškoduje dele živčnega sistema, saj povzroča izgubo motoričnih nevronov, paralizo in smrt. Natančen vzrok nastanka ALS še proučujejo, zato zdravila za to bolezen še ni. Najnovejša dognanja o ALS so bila predstavljena in prediskutirana na mednarodni nevroznanstveni konferenci Sinapsa 2019, ki se je odvijala 20. in 21. septembra 2019.

Slika 1: Konec septembra 2019 se je v Ljubljani odvijala 8. mednarodna konferenca Sinapsa Neuroscience Conference ‘19, kjer so nevroznanstveniki iz celega sveta predstavili nova dognanja s področja nevrodegenerativnih bolezni, razvoja diagnostike in novih terapij.

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je nevrodegenerativna bolezen, ki napada motorične nevrone in zato povzroča paralizo mišic, tako gibalnih, skeletnih, kot dihalnih, kar nazadnje vodi v smrt. Raziskovalci ugotavljajo, da vzrok verjetno tišči v nepravilnem kopičenju proteinov FUS in TDP-43 v celicah. Gre za sicer jedrna proteina, ki se vežeta na RNA, pri ALS pa se namesto v jedru kopičita v citoplazmi. Zaradi tega najverjetneje prihaja do motenj v metabolizmu RNA in njihovega jedrnega transporta. Poročila študij kažejo, da je pri večini pacientov ALS agregatni protein, ki se kopiči v citoplazmi, ravno TDP-43, zato to bolezen nekateri imenujejo tudi TDP-43 proteinopatija. Zanimivo pa je, da le majhen delež proteinskih agregacij povzroča mutacija gena za TDP-43¹. Nepravilne inkluzije TDP-43 najdemo v nevronih in tudi v celicah glija, vključno z astrociti, ki metabolno podpirajo nevrone z glukozo, laktatom in lipidi. Inkluzije TDP-43 v astrocitih povzročajo smrt motoričnih nevronov. Vloga teh inkluzij je verjetno v spreminjanju metabolizma astroglijalnih celic in metabolne podpore nevronov ter posledična nevrotoksičnost, vendar proces še ni natančno razjasnjen. Astrociti z inkluzijami TDP-43 izkazujejo tudi povečano akumulacijo lipidov, kar najverjetneje povzroča celični stres². Zato dandanes mnogo študij poteka ravno v smeri odkrivanja, kaj pravzaprav povzroča dislokacijo normalnega proteina TDP-43 in njegovo kopičenje ter kakšna je vloga spremenjenega metabolizma RNA pri tej bolezni¹.

Poleg TDP-43 so raziskovalci pri ALS odkrili še eno zelo pogosto pojavljajočo se mutacijo gena, in sicer v genu proteina FUS, ki se prav tako kot TDP-43 pojavlja pri pacientih s frontotemporalno demenco. Nasploh imata ALS in frontotemporalna demenca podobne klinične, nevropatološke in genetske lastnosti ³. Tudi pri FUS mutacija povzroča dislokacijo proteina v citoplazmi, kar povzroča progresivno odmrtje nevronov in nastanek simptomov, značilnih za ALS in frontotemporalno demenco ⁴,⁵.

Genska podlaga in dedovanje ALS še nista povsem razjasnjena. Oboleli za ALS imajo pogosto, a ne nujno, v družini nekoga, ki boleha za isto ali s sorodnimi boleznimi, kot je frontotemporalna demenca in druge podobne nevrodegenerativne bolezni. Genetski faktorji vplivajo na povečano tveganje za razvoj ALS v kar 60 %⁶. Prav tako je od genetskih faktorjev odvisna tudi klinična slika ALS, starost, kdaj se bolezen pojavi, ter trajanje bolezni. V splošnem velja, da se ALS razvije v več korakih. Da se bolezen začne, je potrebnih šest molekularnih korakov. Že samo sprememba v enem genu pa je ekvivalent za do štiri od teh korakov procesa razvoja bolezni. Družina genov, povezanih z ALS, šteje kar 30 mutiranih genov⁶,⁷. Najnovejše študije kažejo, da k razvoju ALS prispevajo tudi krožne molekule RNA. Krožne oziroma cirkularne RNA (circRNA) so ene izmed nekodirajočih molekul RNA, katerih raziskovanje se je razmahnilo šele v zadnjih nekaj letih. CircRNA so v živčnem sistemu prisotne v velikem številu in raziskovalci predvidevajo, da imajo številne funkcije. Nekaj od teh so že odkrili, na primer, da delujejo kot matrice ali kalupi za translacijo proteinov in kot podlaga za RNA-vezavne proteine⁸.

Kljub mnogim raziskavam pa ALS še vedno ostaja prava neznanka, kar so se strinjali vsi sodelujoči na konferenci Sinapsa 2019 in le nadaljnje študije genetskih komponent ALS nam bodo omogočile vedno globje razumevanje mehanizma smrti motoričnih nevronov ter razvoj potenciala novih genskih terapij in drugih tarčnih pristopov zdravljenja.